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3 Nov |
Langzeitstudien untermauern den Nutzen von Riociguat (Adempas®) bei PAH und CTEPH Blut, Gefäße, Hypertonie 3. November 2015
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Ein-Jahres-Daten der PATENT-2 (1) und CHEST-2 (2) Studien zeigen, dass Riociguat (Adempas®) die körperliche Leistungsfähigkeit bei PAH und CTEPH anhaltend verbessert und dabei verträglich ist / Experten weisen auf Versorgungsdefizite bei beiden PH-Entitäten hin (3,4) / Patienten mit Verdacht auf eine pulmonale Hypertonie sollten rasch an ein Expertenzentrum überwiesen werden
Leverkusen, 30. Oktober 2015 – Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PH) sind häufig unterversorgt, so das Fazit von Experten im Rahmen der 25. Jahrestagung der European Respiratory Society in Amsterdam. So zeigt das REVEAL-Register (3), dass bei der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) die Therapieziele – eine WHO-Funktionsklasse von II oder I und eine 6 Minuten Gehstrecke (6MWD) von mindestens 440 m (5) – trotz einer medikamentösen Behandlung oft nicht erreicht werden. Und auch Patienten mit chronisch thromboembolischer Hypertonie (CTEPH) werden oft nicht den Möglichkeiten entsprechend behandelt. Wenn sie nicht oder nicht erfolgreich operiert werden können, erhalten sie oft Medikamente, für deren Einsatz keine Evidenz vorliegt und die nicht für diese Indikation zugelassen sind. Internationale Experten begrüßen es daher, dass mit Riociguat (Adempas®) eine zusätzliche Option zur Behandlung der PAH* und erstmals ein Medikament zur Behandlung der inoperablen oder postoperativ persistierenden bzw. rezidivierenden CTEPH+ zur Verfügung steht.(6) Daten der Studienprogramme PATENT und CHEST bestätigen, dass der sGC-Stimulator in beiden Indikationen auch über einen Zeitraum von einem Jahr anhaltend wirksam und verträglich ist.
Riociguat bei PAH
Professor Dr. Marius Hoeper, Hannover, stellte das PATENT-Studienprogramm vor, in dem Riociguat bei therapienaiven und vorbehandelten Patienten mit PAH geprüft wurde. In der zwölfwöchigen Studienphase I (PATENT-1) (7) wurden 443 Patienten randomisiert auf drei Arme verteilt: einer mit einer Dosierung von bis zu 1,5 mg Riociguat dreimal täglich, einer mit einer Dosierung von bis zu 2,5 mg Riociguat dreimal täglich, wie sie der aktuellen Zulassung entspricht (6), und einer mit Placebo. Patienten im Arm mit maximal 2,5 mg Riociguat dreimal täglich verbesserten ihre 6MWD gegenüber dem Ausgangswert von 361 m um 30 m, gegenüber Placebo sogar um 36 m (p < 0,001). (7) Subgruppenanalysen zeigten, dass dieser Effekt sowohl unter einer Monotherapie mit Riociguat eintrat als auch unter einer Kombination von Riociguat mit Endothelin-Rezeptorantagonisten und Prostanoiden. (7) Signifikante Verbesserungen gegenüber Placebo erzielte Riociguat auch bei den Parametern NT-proBNP, der WHO-Funktionsklasse und dem Borg
Dyspnoe-Score. (7)
396 Patienten, die die PATENT-1-Studie ohne anhaltende schwere unerwünschte Ereignisse beendet hatten, wurden in die offene Verlängerungsstudie PATENT-2 eingeschlossen. (1) Darin erhielten alle Patienten bis zu dreimal täglich 2,5 mg Riociguat. Es zeigte sich, dass die Verbesserung der Leistungsfähigkeit anhielt. Nach einem Jahr erreichten Patienten aus dem ehemaligen 2,5 mg Riociguat-Arm bei der 6MWD einen Zugewinn von 53 m gegenüber dem Ausgangswert in PATENT-1, 36 % der Patienten hatten ihre Funktionsklasse gesteigert, 57 % ihre Klasse beibehalten. (1) Die zum Ende der PATENT-1-Studie erreichten Verbesserungen bei der NT-proBNP-Konzentration und dem Borg Dyspnoe-Score blieben erhalten. (1) Patienten aus dem ehemaligen Placebo-Arm erreichten nach Umstellung auf Riociguat vergleichbare Verbesserungen wie jene, die von Anfang an Riociguat erhalten hatten. (1)
In der offenen Verlängerungsstudie erwies sich Riociguat als gut verträglich. 86 % der Patienten wurden über ein Jahr hinweg mit der maximal zugelassenen Dosierung von dreimal täglich 2,5 mg Riociguat behandelt. (1) Schwindel (9 %), Kopfschmerzen (8 %) und Dyspepsie (8%) waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse mit Bezug zur Studienmedikation, als schwerwiegende Nebenwirkungen wurden Synkopen bei 2 % und eine Verschlechterung der PAH bei 1 % der Patienten beobachtet. (1) Schwere Hämoptysen und pulmonale Blutungen traten bei 3 % der Patienten auf, dabei war die Inzidenz dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen bezogen auf Patientenjahre in PATENT-2 niedriger als in PATENT-1. (1) “Das Sicherheitsprofil von Riociguat entsprach dem in PATENT-1, neue oder vermehrte Sicherheitssignale waren nicht aufgetreten”, schloss Hoeper.
In der aktuellen Leitlinie erhält Riociguat eine Ib-Empfehlung als initiale Monotherapie bei PAH-Patienten mit WHO-Funktionsklasse II und III. (5) Riociguat stimuliert den therapeutisch wichtigen NO-Signalweg anders als PDE-5-Inhibitoren. In diesem Zusammenhang wurde die Kasuistik einer 55-jährigen Patientin vorgestellt, die mit PAH bei einer 6MWD von 300 m und WHO-Funktionsklasse III diagnostiziert wurde. Nach anfänglicher Verbesserung unter einer Therapie mit einem PDE-5-Inhibitor verschlechterte sich die Patientin eineinhalb Jahre später wieder auf eine 6MWD von 285 m und WHO Funktionsklasse III. In solchen Fällen müsse zunächst ausgeschlossen werden, dass dem nicht eine Komorbidität zugrunde liege. Nachdem dies ausgeschlossen war, wurde die Patientin auf Riociguat umgestellt. Unter einer maximal tolerierten Dosierung von dreimal 2,0 mg pro Tag erreichte die Patientin nach drei Monaten wieder die WHO Funktionsklasse II und verbesserte sich in der 6MWD auf 375 m. Bei vielen PH-Patienten ist der endogene NO-Spiegel erniedrigt. Anders als PDE-5-Inhibitoren stimuliert Riociguat jedoch den NO-Signalweg auch unabhängig von endogenem NO und kann auch dann noch wirken, wenn die endogenen NO-Spiegel niedrig sind. Allerdings dürfen Riociguat und PDE5-Inhibitoren nicht kombiniert werden, da die Gefahr einer Hypotonie zu groß ist. (6)
Eine weitere Empfehlung erhält Riociguat in der Leitlinie für Patienten, die wegen inadäquaten Ansprechens auf die initiale Monotherapie eine sequenzielle Kombinationstherapie benötigen. Der sGC-Stimulator kann dann mit Bosentan kombiniert werden, wofür die Leitlinienautoren ebenfalls eine Klasse-Ib-Empfehlung aussprechen. (5) Weiterhin kann Riociguat gemäß Zulassung auch mit anderen ERAs kombiniert werden.
Riociguat bei CTEPH
Positive Daten berichtete Hoeper auch aus dem CHEST-Studienprogramm mit Riociguat. In der ersten, 16-wöchigen Studienphase CHEST-1 waren 261 Patienten mit inoperabler oder postoperativ persistierender oder rezidivierender CTEPH eingeschlossen. (8) Sie erhielten randomisiert entweder bis zu 2,5 mg Riociguat dreimal täglich oder Placebo. Nach 16 Wochen hatten Patienten unter Riociguat ihre 6MWD gegenüber dem Ausgangswert im Schnitt von 342 um 39 m gesteigert, gegenüber Placebo um 46 m (p < 0,001). (8) Weitere signifikante Verbesserungen durch Riociguat wurden unter anderem bei der NT-proBNP-Konzentration und der WHO-Funktionsklasse beobachtet. (8)
237 Patienten, die die CHEST-1-Studie in der Riociguat- oder Placebo-Gruppe ohne anhaltende schwere unerwünschte Ereignisse beendeten, wurden in die offene Verlängerungsstudie CHEST-2 eingeschlossen und erhielten weiterhin oder erstmalig bis zu 2,5 mg Riociguat dreimal täglich. (2) Zusätzlich konnten Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Prostanoide verabreicht werden. Nach einem Jahr hatten Patienten aus dem Riociguat-Arm der CHEST-1-Studie ihre 6MWD um 59 m gegenüber dem Ausgangswert verbessert, zusätzlich hatte sich die WHO-Funktionsklasse bei 50 % der Patienten verbessert bzw. bei 45 % stabilisiert. (2) Bei Patienten aus dem ehemaligen Placebo-Arm betrug der Zugewinn bei der 6MWD 37 m (Ausgangswert 360 m), eine Verbesserung bzw. Stabilisierung der Funktionsklasse wurde bei 39 bzw. 59 % der Patienten beobachtet. (2) Im Hinblick auf die NT-proBNP-Konzentration führte Riociguat zu Verbesserungen (ehemalige Placebo-Gruppe) oder hielt die bereits erreichten Therapieerfolge aufrecht (ehemalige Verum-Gruppe).
(2)
Riociguat wurde auch in dieser Studie gut vertragen. Dies zeigt sich unter anderem daran, dass 90 % der Patienten die maximale Dosis erhalten hatten. (2) Schwere unerwünschte Medikamenten-bezogene Ereignisse wurden bei 5 % der Patienten beobachtet, am häufigsten waren dies Synkopen (2%) und Hypotonien (1 %). Schwerwiegende Hämoptysen oder pulmonale Blutungen traten bei 2 % der Patienten auf. (2) Bezogen auf Patientenjahre war die Inzidenz dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen in CHEST-2 niedriger als in CHEST-1. (2)
Bei Patienten mit CTEPH ist die pulmonale Endarteriektomie (PEA) Mittel der Wahl. Riociguat ist – als bislang einziges zugelassenes Medikament – indiziert, wenn eine Operation nicht möglich ist oder die CTEPH postoperativ persistiert oder rezidiviert. In dieser Indikation hat Riociguat eine Klasse-Ib-Empfehlung in der aktuellen Leitlinie erhalten. Der Einsatz von Riociguat wurde am Beispiel einer 29-jährigen Patientin mit CTEPH und einer 6MWD von 161 m sowie der WHO-Funktionsklasse IV illustriert. Zwei Monate nach einer PEA klagte sie weiter über Kurzatmigkeit und Brustschmerzen und erhielt Riociguat wegen anhaltender symptomatischer CTEPH. Vier Monate nach Beginn der Behandlung ist die Patientin nun in der WHO-Funktionsklasse I.
An PH denken und ein spezialisiertes Zentrum einschalten
Riociguat stellt damit sowohl bei der PAH als auch bei der CTEPH eine vielversprechende Option dar. Allerdings müssen Patienten erst einmal erkannt werden, damit sie adäquat behandelt werden können. Oft verstreicht jedoch zu viel Zeit zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der Diagnose. Im REVEAL-Register waren dies bei PAH-Patienten im Median 2,8 Jahre (3) und auch CTEPH-Patienten sind unterdiagnostiziert (4).
Ärzte sollten an eine PH denken, wenn Patienten über neu auftretende Dyspnoe unter gewöhnlichen Alltagsbelastungen, anhaltende Dyspnoe trotz Behandlung eines Asthmas oder einer Herzerkrankung oder unklare Dyspnoe nach vorangegangener Lungenembolie klagen. (9) Bei Verdacht auf eine PH erfolgt die erste Weichenstellung durch eine Echokardiografie. (5) Ist sie auffällig und erhärten Laboruntersuchungen und bildgebende Verfahren den Verdacht auf eine PH oder eine rechtsventrikuläre Dysfunktion, sollte eine Überweisung an ein spezialisiertes PH-Zentrum erfolgen. Eine Rechtsherz-Katheterisierung ist maßgeblich für die Diagnose einer PAH. Bei der CTEPH ist eine Ventilations-/Perfusionsszintigrafie mit nachfolgender Rechtsherz- oder Pulmonalangiografie ausschlaggebend für die Diagnose. (5) Bei einer CTEPH ist die PEA Mittel der Wahl, da sie eine Heilung ermöglicht. Die Operabilität sollte unbedingt von einem spezialisierten, interdisziplinären Team beurteilt werden.
Über Riociguat
Riociguat (Adempas®) ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), der erste Vertreter einer innovativen Medikamentenklasse, entdeckt und entwickelt von Bayer als orale Therapieoption, die an einem entscheidenden molekularen Mechanismus der pulmonalen Hypertonie (PH) ansetzt. Riociguat wird als innovativer und spezifischer Behandlungsansatz für verschiedene Formen des Lungenhochdrucks untersucht. sGC ist ein Enzym, das im Herz-Lungensystem vorkommt, und fungiert als Rezeptor für Stickstoffmonoxid (NO). Wenn NO an sGC bindet, katalysiert das Enzym die Synthese des Signalmoleküls ‘zyklisches Guanosinmonophosphat’ (cGMP). cGMP spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung zellulärer Funktionen wie Gefäßspannung, Zellvermehrung, Fibrose und Entzündung.
Die seit Oktober 2014 bestehende strategische Kooperation zwischen Bayer und MSD (bekannt als Merck & Co., Inc. in den USA und Kanada) auf dem Gebiet der Modulation der löslichen Guanylatcyklase (sGC) bringt zwei führende Unternehmen zusammen, die sich dazu bekennen, das Potential dieser innovativen Wirkstoffklasse zum Wohl der Patienten auszuschöpfen. Riociguat ist der erste zugelassene sGC-Stimulator und ist Bestandteil dieser Kooperation.
Über Bayer HealthCare Deutschland
Bayer HealthCare Deutschland vertreibt die Produkte der in der Bayer HealthCare AG zusammengeführten Divisionen Animal Health, Consumer Care, Medical Care (Diabetes Care und Radiology) und Pharmaceuticals. Das Unternehmen konzentriert sich auf das Ziel, in Deutschland innovative Produkte in Zusammenarbeit mit den Partnern im Gesundheitswesen zu erforschen und Ärzten, Apothekern und Patienten anzubieten. Die Produkte dienen der Diagnose, der Vorsorge und der Behandlung akuter und chronischer Erkrankungen sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin. Damit will Bayer HealthCare Deutschland einen nachhaltigen Beitrag leisten, die Gesundheit von Mensch und Tier zu verbessern.
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