Es gibt eine Reihe immuntherapeutischer Ansätze zur Behandlung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (non-small cell lung cancer; NSCLC), die Anlass zur Hoffnung geben. Immuncheckpointinhibition mit Ausschaltung einer der tumorvermittelten Strategien der Immunsuppression oder Vakzinierung durch Zellzerstörung sind nur einige der aktuellen Entwicklungen. Mit dem völlig neuartigen Therapieansatz, das Immunsystem von der tumorbedingten Immunsuppression zu befreien und damit in gewisser Weise die Selbstheilungskräfte zu aktivieren, wird neben Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie eine weitere Säule der Tumortherapie eingeführt. Neben der Wirksamkeit ist zudem bei der Behandlung von NSCLC-Patienten – insbesondere in der palliativen Situation – stets auch an potenzielle Nebenwirkungen zu denken. Mit nab-Paclitaxel steht für Patienten seit März 2015 eine Substanz zur Verfügung, die wirksam und besser verträglich ist als herkömmliche Taxane. Bei der Prognoseabschätzung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) anhand genetischer Marker konnte dagegen noch kein Durchbruch erzielt werden.
Prädiktive Marker für das Gesamtüberleben bei der Chemo-Radiotherapie des NSCLC
A. Boros präsentierte Daten zum Einfluss von EGFR-, KRAS- und BRAF-Mutationen oder der ALK-Translokation auf das Therapieergebnis bei der Chemoradiotherapie als Standardtherapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (EGFR = epidermal growth factor receptor; KRAS = Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog; BRAF = v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1; ALK = anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase) [1]. Ein signifikanter Einfluss auf das Gesamtüberleben wurde für keine der genannten molekularen Veränderungen gefunden.
Immuntherapeutische Optionen bei der Behandlung des NSCLC
Das Prinzip der „Immuncheckpointinhibition“ hat nach der Zulassung von Substanzen wie Nivolumab, Pembrolizumab und Ipilimumab für die Behandlung des Melanoms kürzlich auch Einzug in die Therapie des Bronchialkarzinoms gehalten (Nivolumab), allerdings im Moment aufgrund der Studienlage bzw. der Zulassungsprozesse zunächst nur für die Behandlung von Plattenepithelkarzinomen. Die Suche nach Kombinationsmöglichkeiten für diese Therapieoption läuft bereits auf Hochtouren und laufend kommen neue Daten und Erkenntnisse hinzu. Gesucht wird nach Kombinationen mit Chemotherapie, molekularer Therapie und Radiotherapie. Wie es scheint, erhöht die Strahlentherapie die Immunogenität der Tumorzellen für das Immunsystem, das durch die Immuncheckpointinhibitoren „befreit“ wurde. Nun gilt es, die bestmöglichen Kombinationspartner zu identifizieren.
S. Demaria stellte Daten vor, die den Schluss nahelegen, dass eine Bestrahlung die Tumorzellen in eine Art Vakzine verwandelt, dass also durch die Zellzerstörung Antigene freigesetzt werden, die das aktivierte Immunsystem weiter stimulieren [2]. Das geht in Mausmodellen soweit, dass T-Zellen, die zuvor gegen eine Antikörpertherapie mit dem sogenannten Anti-CTLA-4-Antikörper weitgehend resistent waren, durch eine zusätzliche Bestrahlung aktiviert werden konnten. Die präsentierten Daten zeigten eine gesteigerte Produktion des Zytokins Interferon und eine Aktivierung dendritischer Zellen. Insgesamt ist hier wohl von einer Synergie zwischen Bestrahlung und Anti-CTLA-4 auszugehen. Weitere klinische Untersuchungen zu dieser Therapiemöglichkeit müssen durchgeführt werden.
Weitere Vorträge zeigten, in welche Richtung die Weiterentwicklung von Immuntherapien gehen kann [3-5]: So können Formen der viralen Therapie zukünftig möglicherweise die bereits wirksame Immuntherapie weiter verbessern. Zudem wird das zunehmend differenzierte Verständnis der Aktivierung des Immunsystems (auch auf anderen Ebenen als den bislang therapeutisch beeinflussbaren) die Therapie weiter verändern – und immer komplexer machen. So sind für die Induktion einer besseren Immunantwort durch Bestrahlung offensichtlich nicht nur T-Zellen, sondern auch Makrophagen unabdingbar [6].
Die Interaktion zwischen Tumor und Immunsystem wird nicht nur durch den sogenannten programmierten Zelltod vermittelt, bei dem Tumorzellen Liganden ausbilden, die über Rezeptoren auf den Immunzellen zu deren Abtötung und damit zur Schwächung des Immunsystems führen (tumor counterattack). Das zeigte auch L. Islas-Vazquez in seiner Präsentation zur Produktion von TGF-beta (Transforming Growth Factor beta) durch TRegs, die sogenannten regulatorischen T-Zellen [7]. Diese regulatorischen T-Zellen können auch unter dem Einfluss des Tumors vermehrt TGF-beta produzieren, sodass das Immunsystem selbst zu seiner Schwächung beiträgt.
Zum Hintergrund: In den Anfängen der Erforschung von Interaktionen zwischen Tumor und Immunsystem Anfang der 90er-Jahre wurden immunsuppressive Faktoren identifiziert, die konstitutiv von verschiedenen Tumoren produziert wurden [8]. TGF-beta erwies sich als einer der stärksten immunsuppressiven Faktoren überhaupt. Man fand bei Patienten mit Bronchialkarzinom eine selektive Suppression der Zytokinsekretion, die der durch TGF-beta und IL-10 induzierbaren Zytokinsuppression entsprach [9]. Diese selektive Zytokinsuppression war unabhängig von der durchgeführten Therapie mit einem signifikant reduzierten Überleben verbunden. An eine therapeutische Anwendung war zu dieser Zeit jedoch nicht zu denken. Regulatorische T-Zellen waren damals noch unbekannt. Hinsichtlich der klinischen Bedeutung derartiger Befunde sei darauf verwiesen, dass kürzlich in einer Phase-III-Studie die Blockade von TGF-beta bei Patienten mit NSCLC zu deutlich verbesserten Überlebenszeiten geführt hat [10].
„Verschiedene weitere Ansätze zur Ausschaltung der tumorvermittelten Immunsuppression werden höchstwahrscheinlich in absehbarer Zukunft die bisherige Immuntherapie ergänzen und weiter verbessern.“ Priv.-Doz. Dr. Jürgen R. Fischer
Fazit
- Zukünftige Kombinationspartner für Immuncheckpointinhibitoren beim NSCLC können Chemotherapie, molekulare Therapie und Radiotherapie sein.
- Tumorbestrahlung kann durch Zellzerstörung zu einer Vakzinierung gegen Tumorzellen führen.
- Durch Modifikation der Interaktion zwischen Tumor und Immunsystem (Blockade von TGF-beta) kann zukünftig möglicherweise eine Verbesserung des Therapieergebnisses erreicht werden.
B. Higgs präsentierte in diesem Zusammenhang in einem “late breaking abstract”, dass weitere Zytokine (in diesem Fall Interferon-gamma) die Wirkung einer Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren in zunehmend differenzierter Weise zu beeinflussen scheinen [11]. In den vorgestellten Daten korrelierte eine hohe intratumorale IFN-Genexpression mit der Wirksamkeit der Immuntherapie bei Patienten mit NSCLC. Waren sowohl PD-L1 als auch IFN-gamma hochexprimiert, stieg die Ansprechrate mit 46 % deutlich gegenüber der alleinigen Expression von PD-L1 (13 %) oder IFN gamma (11 %) an.
„Die Immunonkologie steht erst am Anfang. Kombinationen mit Chemotherapie und molekularer Therapie müssen geprüft werden und insbesondere ist zu erforschen, wie weitere immunologische Mechanismen für diagnostische und therapeutische Fortschritte nutzbar gemacht werden können.“ Priv.-Doz. Dr. Jürgen R. Fischer
Tyrosinkinaseinhibitoren
In einem Satellitensymposium zum NSCLC wurden die Tyrosinkinaseinhibitoren diskutiert. Danach können Erlotinib sowie Gefitinib und Afatinib weiterhin als Standardtherapie für Patienten mit Mutation im EGF-Rezeptor angesehen werden. Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass durch die Kombination von Erlotinib mit Bevacizumab die Behandlungsergebnisse zukünftig verbessert werden könnten [12].
Perioperative Therapie des NSCLC
Klinisch relevant ist nach wie vor die Frage, ob eine Fernmetastasierung grundsätzlich eine Kontraindikation gegen ein chirurgisches Vorgehen darstellt. Im klinischen Alltag wird im onkologischen und chirurgischen Konsens häufig die Entscheidung getroffen, auch bei Oligometastasierung den Primärtumor und die Metastasen operativ zu entfernen. A. C. Toffart stellte zu dieser Fragestellung nun Daten vor, die dieses klinische Vorgehen stützen [13]: Bei synchronen isolierten Metastasen (SIM) führte die Operation zu tendenziell verbesserten Überlebenszeiten. Eine perioperative Chemotherapie ist dabei jedoch unabdingbar. So lag in dieser Arbeitsgruppe nach einer Operation in beiden Lungenflügeln die Überlebenszeit mit zusätzlicher Chemotherapie bei 21 Monaten, ohne Chemotherapie bei 10 Monaten (Abb. 1). Dieser durch die Chemotherapie erzielte Zusatznutzen überrascht etwas, sodass die Ergebnisse sicherlich einer weiteren Überprüfung bedürfen.
Abb. 1: Überlebenskurven von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit beidseitiger Operation: Vergleich mit vs. ohne Chemotherapie (modifiziert nach Toffart AC, Poster Discussion Session: Lung Cancer, ESMO Congress 2015, #3015*** [13]).
Eine wichtige Herausforderung ist zudem die Toxizität einer perioperativen Chemotherapie. Dabei ist zu beachten, unter welchen klinischen Bedingungen eine adjuvante Chemotherapie unter Beachtung möglicher Nebenwirkungen zu vertreten ist. Neuerdings steht mit nab-Paclitaxel auch für das NSCLC ein Taxan zur Verfügung, das unter anderem wegen seines überlegenen Toxizitätsprofils gegenüber herkömmlichen Taxanen, aber auch wegen seiner Wirksamkeit seit März 2015 in Europa zur Behandlung des NSCLC zugelassen ist. Die Hoffnung liegt nahe, mit dieser milderen Chemotherapie auch in der adjuvanten Situation behandeln zu können.
Miyata und Mitarbeiter sind dieser Frage in einer ersten Feasibility-Studie nachgegangen [14]. 40 Patienten mit NSCLC in den Stadien IB-IIIA im Alter von 20 bis 80 Jahren wurden mit einer adjuvanten Chemotherapie mit Carboplatin und nab-Paclitaxel (100 mg/m2 an den Tagen 1, 8, und 15) alle 4 Wochen für 4 Zyklen behandelt. Es zeigte sich eine gute nichthämatologische Verträglichkeit, allerdings traten – auch zur Überraschung der Autoren (Postergespräch) – vermehrt nichtfebrile Neutropenien auf, weshalb die Autoren für weiterführende Untersuchungen eine Dosisanpassung empfehlen.
Therapieoptionen in der palliativen Situation
Eine internationale Arbeitsgruppe aus verschiedenen Zentren unter Leitung von C. Gridelli dehnte die Frage nach der besseren Verträglichkeit einer Kombinationstherapie mit nab-Paclitaxel auf Patienten mit metastasiertem NSCLC aus [15]. Diese Therapie war besser verträglich und wirksamer als herkömmliches Taxan, wobei die Wirksamkeit durch die Ausdehnung über 6 Zyklen hinaus weiter gesteigert werden konnte (Tab. 1). Die Autoren betonen aber, dass dies exploratorische Daten sind. Die Ergebnisse können daher in erster Linie als hypothesengenerierend betrachtet werden, zeigen aber einen möglichen zukünftigen Weg für eine mildere systemische Behandlung in dieser palliativen Krankheitssituation.
Tab. 1: Wirksamkeit von nab-Paclitaxel+Carboplatin (nab-P/C) im Vergleich zu lösungsmittelbasiertem Paclitaxel+Carboplatin (sb-P/C): Signifikant besseres Ansprechen von nab-P/C nach ≤ 6 Zyklen und nach > 6 Zyklen (p = 0,032 bzw. p = 0,047) (modifiziert nach Gridelli C et al., presented at Poster Session: Lung Cancer – Metastatic Disease; ESMO Congress 2015; #3109 [14]).
„Insbesondere in der palliativen Situation beim NSCLC halte ich die Einführung von nab-Paclitaxel nicht nur aufgrund des milderen Nebenwirkungsprofils für eine hilfreiche Verbesserung, sondern darüber hinaus wird auch kein begleitendes Cortison mehr benötigt.“ Priv.-Doz. Dr. Jürgen R. Fischer
Auch die Frage nach der Erhaltungstherapie bleibt spannend. Soll die Behandlung in der palliativen Situation nach 4 bis 6 Zyklen Chemotherapie beendet und der Verlauf engmaschig kontrolliert werden oder ist eine Erhaltungstherapie sinnvoll? Lüers et al. präsentierten Daten von 221 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC nach einer Erstlinientherapie [16]. Bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten, konnte in 78 % (31/40) eine Zweitlinientherapie durchgeführt werden. Bei Patienten ohne Erhaltungstherapie war das nur in 65 % der Fälle (106/163) möglich. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass eine Erhaltungstherapie die Chancen erhöht, eine solche Zweitlinientherapie zu erhalten. Diese Ergebnisse werfen die Frage auf, ob nicht eine gewisse Anzahl von Patienten, die keine Erhaltungstherapie bekommen, sondern „lediglich“ verlaufskontrolliert werden, für eine Zweitlinientherapie verloren gehen.
„Wir müssen sehr viel stringenter dafür sorgen, dass wirklich alle Patienten regelmäßig und engmaschig nachgesorgt werden, um ihnen die Option einer Zweitlinientherapie offenzuhalten.“ Priv.-Doz. Dr. Jürgen R. Fischer
Fazit
- Eine Fernmetastasierung beim NSCLC muss nicht grundsätzlich eine Kontraindikation gegen eine operative Therapie sein. Eine perioperative Chemotherapie ist dabei jedoch unabdingbar.
- Bei der adjuvanten Chemotherapie spielt neben der Wirksamkeit auch die Verträglichkeit eine wichtige Rolle. nab-Paclitaxel+Carboplatin zeigt in der adjuvanten NSCLC-Behandlung bei guter Wirksamkeit ein überlegenes Toxizitätsprofil.
- Auch für die palliative Situation bei NSCLC ist nab-Paclitaxel+Carboplatin ein möglicher Weg für eine mildere systemische Behandlung.
- Patienten ohne Erhaltungstherapie sollten engmaschig beobachtet werden, um eine Tumorprogression rechtzeitig zu erfassen und eine Zweitlinientherapie beginnen zu können.
Neue Entwicklungen
Forster et al. präsentierten Daten zu einer weiteren begrüßenswerten Entwicklung, die den oralen Angiogeneseinhibitor Nintedanib betrifft [17]. Nintedanib ist in Kombination mit Docetaxel zur Zweitlinientherapie des Adenokarzinoms in Europa zugelassen. Forsters Gruppe kombinierte nun Nintedanib mit Cisplatin/Gemcitabin für die Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem squamösem NSCLC und fand in dieser Untersuchung Wirksamkeit und Toxizität überzeugend genug, um diese Indikation weiter zu untersuchen.
Quellen
- Boros A. Chemo-radiation (CRT) and mutation profile in stage III Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC): An analysis of the prognostic value. Poster Spotlight Session: Lung Cancer; ESMO Congress 2015; #3025***.
- Demaria S. Molecular basis for radiotherapy in synergy with immunotherapy. Special Session: Combining Radiation and Immunotherapy; ESMO Congress 2015.
- Galon J. Is cancer immunosurveillance relevant? Scientific Symposium: Cellular Immunotherapy of Cancer; ESMO Congress 2015.
- Figdor C. Making the most of dendritic cell-based immunotherapy. Scientific Symposium: Cellular Immunotherapy of Cancer; ESMO Congress 2015.
- Harrington K. Radiotherapy, immunotherapy and virotherapy riddles. Special Session: Combining Radiation and Immunotherapy; ESMO Congress 2015.
- Beckhove P. Learning radioimmunotherapy. Special Session: Combining Radiation and Immunotherapy; ESMO Congress 2015.
- Islas-Vazquez L et al. LAP TGF-beta subset of CD4+CD25+CD127- Treg cells is increased and overexpresses LAP TGF-beta in lung adenocarcinoma patients. Poster Session: Immunotherapy of Cancer; ESMO Congress 2015; #529.
- Fischer JR et al. Constitutive secretion of bioactive transforming growth factor beta 1 by small cell lung cancer cell lines. Eur J Cancer 1994; 30A: 2125–2129.
- Fischer JR et al. Selective suppression of cytokine secretion in patients with small-cell lung cancer. Ann Oncol 1995; 6: 921–926.
- Giaccone G et al. A phase III study of belagenpumatucel-L therapeutic tumor cell vaccine for non-small cell lung cancer (NSCLC). Presidential Session I: Best and Late Breaking Abstracts; ESMO Congress 2013; #LBA2.
- Higgs B. High tumoral IFNγ mRNA, PD-L1 protein, and combined IFNγ mRNA/PD-L1 protein expression associates with response to durvalumab (anti-PD-L1) monotherapy in NSCLC patients. Proffered Paper Session: Immunotherapy in Cancer I; ESMO Congress 2015; #15LBA.
- Dingemans AM. Biomarker testing: from zero to hero in NSCLC. Satellite Symposium: Roche – Clinical Insights in NSCLC: Beyond the Microscope; ESMO Congress 2015.
- Toffart AC. Chemotherapy and complete surgical resection are prognostic factors of survival in stage IV NSCLC with synchronous isolated metastasis. Poster Discussion Session: Lung Cancer; ESMO Congress 2015; #3015***.
- Miyata Y et al. A feasibility study of adjuvant chemotherapy with weekly nab-paclitaxel and carboplatin for completely resected non-small cell lung cancer. Poster Session: Lung Cancer – Localised/Local Regional; ESMO Congress 2015; #3028.
- Gridelli C et al. nab-Paclitaxel (nab-P) plus carboplatin (C) as first-line treatment in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Clinical outcomes by treatment cycle. Poster Session: Lung Cancer – Metastatic Disease; ESMO Congress 2015; #3109.
- Lüers A et al. Influence of maintenance therapy on incidence of 2nd line therapy and OS in NSCLC IV. Poster Session: Lung Cancer – Metastatic Disease; ESMO Congress 2015; #3056.
- Forster M et al. Nintedanib in combination with cisplatin/gemcitabine as 1st-line therapy for advanced squamous non-small cell lung cancer. Poster Session: Lung Cancer – Metastatic Disease; ESMO Congress 2015; #3112.Verfasser:Priv.-Doz. Dr. med. Jürgen R. Fischer, Klinik Löwenstein