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Afatinib* und BIBF 1120*: Mögliche neue Therapieoptionen beim NSCLC

categories Krebs, Lunge   9. April 2011    

Dresden, Ingelheim, Deutschland, 9. April 2011 – „ Die Therapie des Lungenkrebs ist immer noch eine große Herausforderung für Pneumo-Onkologen“, eröffnete Professor M. Thomas von der Thoraxklinik des Universitätsklinikums Heidelberg das Symposium von Boehringer Ingelheim auf dem 52. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. (DGP) am 09. April 2011 in Dresden. Die onkologische Forschung vor allem im Bereich des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) erzielt zurzeit große Fortschritte. Doch die Diagnose „NSCLC“ umfasst eine heterogene Gruppe von morphologisch und molekularbiologisch unterschiedlichen Tumoren.


„Heutzutage ist aufgrund der histologischen Differenzierung und des EGFR-Mutationsstatus eine individualisierte medikamentöse Behandlung möglich und nötig“, erläutert Professor R. Huber vom Klinikum der Universität München in seinem Vortrag. „Die Weiterentwicklung von zielgerichteten Therapien ist für eine Verbesserung der bestehenden Behandlung von Patienten entscheidend“ , so Professor Huber. Eine mögliche Antwort auf diese Herausforderung könnten u.a. auch zukünftig die onkologischen Leitsubstanzen von Boehringer Ingelheim, BIBF 1120* und Afatinib*, geben. Beide Substanzen befinden sich zurzeit in der klinischen Erprobung für NSCLC sowie weiteren soliden Tumoren.

Afatinib*: Ergebnisse des Studienprogramms LUX-Lung 1
Die aktuellen Phase III-Daten der LUX-Lung 1 Studie mit Afatinib* wurden sowohl während des Symposiums als auch bei einem Pressegespräch im Rahmen des DGP diskutiert. Diese zeigten, dass eine Behandlung mit Afatinib* bei Patienten mit NSCLC die Zeit bis zu einem weiteren Tumorwachstum (PFS) von 1,1 auf 3,3 Monate verdreifachte, obwohl die LUX-Lung 1 Studie keine Verlängerung des Gesamtüberleben (OS) gezeigt hatte. 1 Die signifikante Verlängerung des PFS wird durch die ebenfalls signifikant höhere Krankheitskontrollrate (DCR) und objektive Ansprechrate (ORR) im Vergleich zu Placebo unterstützt.

In der LUX-Lung 1 Studie wurde Afatinib* bei Patienten untersucht, die mit einer Chemotherapie und anschließend einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI; Erlotinib, Gefitinib) behandelt wurden und nach einiger Zeit ein Fortschreiten ihrer Erkrankung zeigten.

Eine aktuelle Subgruppenanalyse an 391 von 585 Patienten zeigt, dass Afatinib* das PFS vervierfachte (4,4 gegenüber 1,0 Monaten PFS unter Placebo) und damit zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zu einer Tumorprogression führte. 2 Diese Patientensubgruppe wies anhand klinischer Kriterien wie dem Ansprechen auf die vorherige Behandlung und der vorausgegangenen Therapiedauer mit einem TKI wahrscheinlich EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)-Mutationen auf. 3

“Ein weiterer, guter Beleg dafür, dass Afatinib* bei Lungenkrebspatienten mit EGFR-Mutationen in der Rezidivsituation nach vorausgegangener EGFR-TKI-Therapie wirksam ist”, betonte Professor R. Wiewrodt vom Universitätsklinikum Münster. Momentan wird Afatinib* in der Phase III Studie LUX-Lung 3 als Erstlinien-Monotherapie bei NSCLC-Patienten mit nachgewiesener EGFR-Mutation geprüft.

Im Gegensatz zu den bekannten TKI blockiert Afatinib* selektiv und irreversibel zwei Rezeptoren der erbB-Familie, erbB1 (EGFR) und erbB2 (HER2; Human Epidermal Growth Factor Receptor 2). Das laufende LUX-Studienprogramm zur Beurteilung von Afatinib* in erbB abhängigen Tumoren wie Mammatumoren und Kopf-Hals-Tumoren wird weitere klinische Daten zur Beurteilung seines Nutzens liefern.

BIBF 1120*: Neuartige dreifache Angiokinase-Inhibition
Neben Afatinib* ist BIBF 1120* der in der Entwicklung am weitesten fortgeschrittene Wirkstoff der Onkologie-Pipeline von Boehringer Ingelheim. BIBF 1120* ist ein neuartiger, dreifacher Angiokinase-Inhibitor, der gleichzeitig die Rezeptoren der Wachstumsfaktoren VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor) und PDGF (Platelet Derived Growth Factor) langanhaltend blockiert. 4 Alle drei Rezeptoren sind entscheidend an der Neubildung von Blutgefäßen beteiligt. BIBF 1120* könnte somit auch bei Tumoren wirksam sein, in denen andere Substanzen, die nur den VEGF-Rezeptor hemmen, scheitern. Die gleichzeitige Blockade von PDGFR, FGFR und VEGFR könnte für die Hemmung des Tumorwachstums und die Metastasierung ausschlaggebend sein. „Wir gehen davon aus, dass die Dreifach-Hemmung der VEGF-, PDGF- und FGF-Rezeptoren Vorteile gegenüber den bekannten Angiokinase-Inhibitoren aufweisen könnte, vor allem im Hinblick auf Resistenzmechanismen“, so PD Dr. W. Schütte vom Krankenhaus Martha-Maria Halle-Dölau beim Pressegespräch.

Das erste klinische Phase III Studienprogramm zu BIBF 1120* wurde mit den Studien LUME-Lung 1 und LUME-Lung 2 begonnen. Die Studien untersuchen BIBF 1120* als Zweitlinientherapie in Kombination mit Standard-Chemotherapeutika bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC.

Ergebnisse einer Phase II Studie zeigten die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit BIBF 1120* bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. 5 Auffällig waren die Ergebnisse in einer Untergruppe von 57 Patienten mit einem „guten Allgemeinzustand“ (ECOG- Status von 0 oder 1): Diese Patienten zeigten gegenüber der Gesamtstudienpopulation ein längeres Gesamtüberleben (OS, medianes Gesamtüberleben von 9,5 Monaten), ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS; Median 2,9 Monate) und eine höhere Rate mit stabiler Erkrankung (SD) von 59 Prozent.4 Anders als bei einigen anderen Angiokinase-Inhibitoren zeigten sich keine Anzeichen für ein Hand-Fuß-Syndrom oder hämatologische Toxizitäten; es fanden sich reversible Erhöhungen der Leberenzymwerte.

Als dreifacher Angiokinase-Inhibitor, der gleichzeitig die zentralen Rezeptoren der Tumorangiogenese VEGFR, FGFR und PDGFR blockiert, hat BIBF 1120* das Potenzial für einen bedeutsamen klinischen Nutzen bei einer Vielzahl von Indikationen.

*Afatinib (BIBW 2992) und BIBF 1120 befinden sich derzeit in der klinischen Erprobung. Ihre Wirksamkeit und Sicherheit sind noch nicht vollständig erforscht.

OS: overall survival; Zeitraum zwischen Behandlungsbeginn und dem Tod des Patienten aus jeglicher Ursache
PFS: progression free survival; Zeitraum zwischen Behandlungsbeginn und einem erneuten, objektiven Tumorwachstum oder dem Tod des Patienten aus jeglicher Ursache
DCR: disease control rate; Anteil der Patienten mit stabilisierten Tumoren oder Tumorverkleinerungen
ORR: overall response rate; Anteil der Patienten mit Tumorverkleinerungen oder nicht mehr nachweisbare Tumoren

Referenzen
1. Miller VA et al. Phase IIb/III double-blind randomized trial of BIBW 2992, an irreversible inhibitor of EGFR/HER1 and HER2, + best supportive care (BSC) versus placebo + BSC in patients with NSCLC failing 1–2 lines of chemotherapy and erlotinib or gefitinib (LUX-Lung 1). Oral presentation at The European Society of Medical Oncology (ESMO) annual meeting, Milan, October 2010. Abstract ID: LBA1
2. Miller VA et al. Subgroup analysis of LUX-Lung 1: A randomized Phase III Trial of Afatinib (BIBW 2992) + Best Supportive Care (BSC) versus Placebo + BSC in Patients with NSCLC Failing 1-2 Lines of Chemotherapy and Erlotinib or Gefitinib. Oral presentation at Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology, Chicago, USA, 10 December, 2010
3. Jackman D et al. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (2): 357-60
4. Hilberg F et al. BIBF1120 a novel, small molecule triple angiokinase inhibitor: profiling as a clinical candidate for cancer therapy. European Journal of Cancer Supplements 2004; 2: 50.
5. Pawel J von et al. Efficacy, safety and pharmacokinetic results of a phase II study with the triple angiokinase inhibitor BIBF 1120 (Vargatef) in patients suffering from advanced non small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2008; 3 (1): 163O

weitere Informationen unter: www.boehringer-ingelheim.de

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