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oraler Protease-Polymerase-Inhibitor-Kombinationswirkstoff gegen Hepatitis Infektionen: schnelles Ansprechen auch ohne pegyliertes Interferon Allgemein, Hepatitis, Leber 31. Oktober 2010
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BOSTON, USA und INGELHEIM, Deutschland, 30. Oktober 2010 – Boehringer Ingelheim hat heute Ergebnisse der Phase Ib-Studie ‚SOUND-C1‘ bekannt gegeben, aus denen hervorgeht, dass die Kombination der beiden oralen Hepatitis-C-Wirkstoffe BI 201335 (Protease-Inhibitor) und BI 207127 (Polymerase-Inhibitor) mit Ribavirin die Viruslast nicht vorbehandelter HCV-Patienten unter die Quantifizierbarkeitsgrenze senkt. Der Therapieplan sah in den ersten 28 Therapietagen keine Verabreichung von Interferon vor. Die Daten werden auf dem 2010 Liver Meeting der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) in Boston, Massachusetts, in den USA vorgestellt.
(Poster LB-7) Neuer Protease-Polymerase-Inhibitor-Kombinationswirkstoff führt bei 73–1 00 % der Patienten zu schnellem virologischen Ansprechen auch ohne pegyliertes Interferon
Im Rahmen dieser randomisierten unverblindeten Studie erhielten 32 zuvor nicht behandelte Patienten mit HCV, Genotyp 1, 28 Tage lang eine Kombination aus BI 207127 (400 mg bzw. 600 mg) dreimal täglich (TID), BI 201335 120 mg einmal täglich (QD) und Ribavirin (RBV) (1000/1200 mg täglich in zwei Dosen). Bei allen Patienten wurde an den ersten beiden Behandlungstagen ein schneller und erheblicher Rückgang der HCV-Viruslast und danach ein langsamerer Rückgang festgestellt.
Bei den Patientengruppen mit niedrigerer und höherer Dosierung wurde bei 73 bzw. 100 % der Patienten ein schnelles virologisches Ansprechen (rapid virological response) erzielt (d. h. bei ihnen wurde nach vierwöchiger Behandlung ein HCV-RNA unter der Quantifizierbarkeitsgrenze festgestellt). Bei einem Patienten wurde ein viraler Durchbruch (Anstieg um >1 LOG10 nach dem Tiefstand während der Behandlung) und bei einem anderen Patienten ein Anstieg um 0,7 LOG10 der Viruslast gemessen. Diese Patienten waren der Gruppe mit der niedrigeren Dosierung von BI 207127 zugeordnet und wiesen bereits bei Baseline eine hohe Viruslast auf.
Am Tag 29 wurden alle Patienten für weitere 44 Wochen gemäß dem Prüfplan auf BI 201335 und PegIFN/RBV umgestellt. Im Rahmen einer Verlaufsuntersuchung wird das nachhaltige virologische Ansprechen verfolgt.
„Diese frühen Daten legen nahe, dass die Kombination oraler Anti-HCV-Wirkstoffe zur Senkung der Viruslast in einem besser verträglichen Therapierahmen ohne Interferon Potenzial hat. Die aktuelle Standardtherapie PegIFN/RBV weist lediglich suboptimale Ansprechraten auf und bringt außerdem für die HCV-Patienten Nebenwirkungen mit sich, wodurch die Einhaltung der Einnahmevorschriften beeinträchtigt wird“, erläutert Studienleiter Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem, Direktor der Medizinischen Klinik I am Johann-Wolfgang-Goethe-Universitätsklinikum Frankfurt. „Eine Therapie ohne Interferon könnte für Patienten mit chronischer Hepatitis C eine wichtige Behandlungsoption darstellen.“
Anteil an Patienten mit Viruslast kleiner als 25 IU/ml
Tag 8 Tag 15 Tag 22 Tag 29
400 mg TID BI 207127 + BI 201335 + RBV 4/15 6/15 10/15 11/15
600 mg TID BI 207127 + BI 201335 + RBV 3/17 4/17 17/17 17/17
Die Verträglichkeit der Therapie ohne PegIFN war gut. Die am häufigsten von den Prüfärzten genannten unerwünschten Ereignisse waren leichte Magen-Darm-Beschwerden (Durchfall, Übelkeit, Erbrechen), Ausschlag und Lichtempfindlichkeit. Die Laborparameter wiesen nicht auf relevante Änderungen gegenüber den Ausgangswerten hin, ausgenommen einem kontinuierlichen Absinken der Amino-Alanin-Transferase (ALT) bei allen Patienten, einem Rückgang von Hämoglobin (Median 1,7 und 2,6 g/dL) sowie einem Anstieg von unkonjugiertem Bilirubin (Median +9,8 und +11,5 umol/L) – in etwa entsprechend früheren Studien mit BI 201335. Während der Behandlung mit BI 207127 und BI 201335 im Rahmen der Studie wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Eine Phase-IIb-Studie mit unterschiedlichen Dosierungen dieser Wirkstoffkombination ist vorgesehen, um nachhaltige virologische Ansprechraten zu erzielen.
Weitere auf der AASLD-Tagung vorgestellte Studien
* Virologisches Ansprechen und Unbedenklichkeit von 4-wöchiger Behandlung mit Protease-Inhibitor BI 201335 in Kombination mit 48-wöchiger Behandlung mit Peginterferon Alpha-2a und Ribavirin bei Patienten mit HCV GT-1, die nicht auf Peginterferon/Ribavirin ansprechen.
(Poster 804. T. Berg, et al. So., 31.10., 8:00 Uhr. Hynes: Halle C)
* Genotyp- und Phänotyp-Analyse der NS5B-Polymeraseregion aus Virusisolaten chronischer HCV-Patienten, die eine 5-tägige Monotherapie mit BI 207127 erhielten.
(Poster 1862. L. Lagace, et al. Di., 2.11., 7:00 Uhr. Hynes: Halle C)
* Der LCIQ (Liver Kp Corrected Inhibitory Quotient): ein
pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell für direktwirkende antivirale Substanzen gegen HCV
(Poster 1866. J. Duan, et al. Di., 2.11., 7:00 Uhr. Hynes: Halle C)
Über das Hepatitis-C-Virus (HCV)
HCV ist eine Infektionskrankheit der Leber und die häufigste Ursache von chronischen Lebererkrankungen und Lebertransplantationen. Die Anzahl der chronisch HCV-Infizierten wird weltweit auf 170 Millionen geschätzt, wobei jährlich etwa 3–4 Millionen Neuinfektionen hinzukommen. Nur bei etwa 20–45 % der Patienten tritt eine Virus-Clearance in der akuten Krankheitsphase auf. Von den restlichen chronisch infizierten Patienten entwickeln etwa 20 % innerhalb von 20 Jahren eine Zirrhose. Nach dem Einsetzen der Zirrhose entspricht die Mortalitätsrate 2–5 % pro Jahr. Lebererkrankungen im Endstadium aufgrund einer HCV-Infektion sind derzeit in der westlichen Welt die häufigste Ursache für Lebertransplantationen. Quelle: Boehringer-Ingelheim